Cancer research: a privileged field of investigation on chance, reductionism and holism

La recherche sur le cancer : un champ privilégié pour penser les rapports entre hasard, réductionnisme et holisme.

La recherche sur le cancer bénéficie depuis quelques années de la révolution technologique permettant de séquencer des génomes de plus en plus facilement et à faible coût. Nous disposons désormais d’une description précise du contenu génétique de cellules issues de nombreux types de cancer, et de multiples tumeurs de chaque type. Ces données sont les premières à confirmer expérimentalement l’ampleur de la complexité génétique des cancers qui était suspectée depuis longtemps déjà.

Ces recherches relèvent d’un réductionnisme génétique traditionnel en oncologie qui vise d’une part à mieux comprendre la genèse des pathologies sur des bases génétiques, et d’autre part à faire émerger de potentielles cibles thérapeutiques qui pourraient faire l’objet de thérapies « ciblées ».

Toutefois, la complexité et la diversité génétique des cancers questionnent leur origine génétique. Alors que l’hypothèse de mutations somatiques au niveau cellulaire reste le modèle théorique prépondérant, un faisceau d’arguments expérimentaux révèle l’importance de perturbations de l’organisation tissulaire dans le développement des cancers. Ceci provoque un renouveau des approches holistes et organicistes. Ces dernières essayent de mettre en perspective et repenser la prépondérance du niveau génétique en proposant une nouvelle conception de la genèse des cancers au niveau tissulaire.

Qui plus est, la variabilité et la diversité génétique révélée par le séquençage de génomes cancéreux, l’intérêt toujours croissant pour les phénomènes de type épigénétiques, qui peuvent entraîner des variations rapides et réversibles en fonction de l’environnement cellulaire, ainsi que le rôle possible de l’expression aléatoire des gènes, obligent à considérer les modèles réductionnistes et holistes au vu de cet ensemble de sources de variabilité biologique.

Nous discuterons l’actualité de ces différentes notions et de ces différents modèles lors de cette journée de travail, et nous essaierons d’articuler ces trois champs théoriques et expérimentaux en cancérologie de manière à faire émerger d’éventuels points de convergence.

Programme

09h30-09h45 : Accueil

09h45-10h00 : Introduction de la journée (Anna ZIELINSKA et Tarik ISSAD)

10h00 - 10h40 : Aspects historiques (Michel MORANGE)

10h40 - 11h00 : Discussion

11h00 - 11h40 : Une approche réductionniste du cancer : du gène au traitement (Eric SOLARY)

11h40 - 12h00 : Discussion

12h00 - 13h40 : Repas

13h40 - 14h20 : Cancer from an organicist perspective (Ana SOTO & Carlos SONNENSCHEIN)

14h20 - 14h40: Discussion

14h40 - 15h00 : Pause café

15h00 - 15h40 : La place des phénomènes aléatoires dans le cancer (Jean-Pascal CAPP)

15h40 - 16h00 : Discussion générale & Conclusion

ABSTRACTS

Michel Morange

Aspects historiques

« La biologie et la recherche sur le cancer se sont développées de concert. De manière invariable, à chaque étape, les caractéristiques de la cellule cancéreuse ont été attribuées à quelque défaut dans la branche de la biologie qui apparaissait à ce moment-là passionnante et à la mode ». Cette phrase de John Cairns, tirée d’un ouvrage de 1978, pourrait sans difficultés s’appliquer à la situation présente. La recherche de modifications des marques épigénétiques dans les cellules cancéreuses, et l’importance accordée aujourd’hui aux cellules souches cancéreuses relèvent sans nul doute de cette tendance.

L’histoire des théories et des modèles du cancer est donc à la fois riche et complexe, et mon intention n’est pas de passer en revue toutes les théories qui se sont succédées. Mais en m’appuyant sur cette histoire, je souhaite explorer trois dimensions du phénomène cancéreux qui me semblent en relation avec le questionnement plus large sur « hasard, réductionnisme et holisme » : le cancer comme maladie cellulaire ; le cancer comme processus évolutif ; et la question de la cause du cancer. Ces trois questions sont liées. Leur exploration permet d’échapper à des catégorisations parfois stérilisantes. 

Eric Solary

Une approche réductionniste du cancer : du gène au traitement

Une approche réductionniste du cancer attribue aux anomalies génétiques - mutation génique, dérégulation épigénétique - un rôle central dans l’émergence de la maladie. Schématiquement, l’anomalie fondatrice, considérée comme "driver" de la maladie, confère à la cellule dans laquelle elle apparaît un avantage compétitif sur les cellules voisines. Cette première anomalie peut apparaître par hasard ou du fait d’un environnement favorable tel qu’une exposition toxique ou un contexte inflammatoire. La cellule anormale, en se divisant, constitue un clone au sein duquel de nouvelles anomalies apparaissent, certaines ayant une fonction "passenger" pouvant contribuer au développement du clone par épistasie ou à son élimination par antagonisme, d’autres ayant une fonction "driver" permettant l’émergence d’un sous-clone. Les tumeurs acquièrent ainsi une hétérogénéité croissante. Les conséquences thérapeutiques de cette vision seront discutées. Selon ce schéma, un traitement insuffisant qui élimine un certain nombre de sous-clones sans les éliminer tous favorisera l’émergence d’un sous clone résistant ou déséquilibrera le rapport de force entre sous-clones.

Carlos Sonnenschein & Ana M. Soto

Tufts University School of Medicine

Cancer from an organicist perspective.

For almost a century, the somatic mutation theory (SMT) has been the prevalent theory to explain carcinogenesis. The SMT posits that the accumulation of mutations in the genome of a single normal cell is responsible for the transformation of such cell into a neoplasm. Implicitly, this theory claims that the default state of cells in metazoan is quiescence and that cancer is a cell-based, genetic and molecular disease. By adopting a “greedy” reductionist perspective, conventional 2D cell cultures were used in order to identify the putative genetic causes of “transformation”, an in vitro event that used to be considered as a reliable surrogate for neoplasia in animals. In order to accommodate facts that do not fit the predictions of the original SMT, and thus rescue this failed theory, periodic ad hoc arguments have been and are being offered.  

From lessons learned while performing our own research on control of cell proliferation and while adopting an organicist perspective, in 1999, we proposed a competing theory, the tissue organization field theory (TOFT). In contraposition to the SMT, a) the TOFT posits that cancer is a tissue-based disease whereby carcinogens (directly) and mutations in the germ-line (indirectly) may alter normal interactions between the stroma and their adjacent epithelium. And b) the TOFT explicitly acknowledges that the default state of all cells is proliferation and motility, a premise that is relevant to and compatible with evolutionary theory. Theoretical arguments and experimental evidence will be presented to compare the merits of the original SMT and its variants and those of the TOFT in organizing principles, construct objectivity, and ultimately explain carcinogenesis. 

Jean-Pascal Capp

LISBP (UMR CNRS 5504 ; UMR INRA 792), INSA/Université de Toulouse

La place des phénomènes aléatoires dans le cancer.

L’apparition de modifications génétiques souvent conçues, dans une perspective réductionniste, comme les éléments initiateurs dans le cancer se fait clairement de manière aléatoire. Il existe toutefois quelques biais liés à la séquence de l’ADN ou à l’exposition aux agents mutagènes par exemple. Les séquençages de génomes cancéreux l’ont désormais confirmé. D’autres phénomènes aléatoires ont retenu l’attention depuis 15 ans, en particulier les modifications épigénétiques de la chromatine. Celles-ci ont effectivement un rôle majeur dans la diversification phénotypique des cellules cancéreuses, et représentent pour certains une alternative à une théorie seulement génétique de l’initiation du cancer. Toutefois le cadre réductionniste reste ici prédominant. Enfin les variations aléatoires de l’expression des gènes entre cellules constituent une troisième catégorie d’événements aléatoires qui peuvent être considérés comme ayant un rôle causal. L’accent mis sur ce type d’événements peut permettre de sortir du schéma réductionniste en considérant les interactions entre les niveaux génétique et tissulaire aux différents stades de la cancérogenèse. Dans cette perspective, j’essaierai de proposer une nouvelle articulation de ces trois classes de phénomènes aléatoires dans le cancer.